cox-2 selective inhibitor : 오히려 심혈관계 질환의 위험성이 높다??!

NSAID는 화학적으로 다양한 종류가 있지만 공통적으로 cyclo-oxygenase(COX) 억제효과를 나타내어 prostaglandin의 합성을 억제함으로써 치료효과를 나타난다. COXCOX-1COX-2가 있는데 COX-1은 인체에서 생체 기능(위 점막 보호, 신 혈류 유지, 혈소판 응집 등)을 유지하기 위해 생성되는 prostaglandin의 합성에 관여한다. 반면 COX-2는 염증시에 염증세포들에 의해 유도되며 염증을 일으키는 중요한 prostaglandin들을 합성하는데 관여한다. NSAIDs를 사용하는 경우 COX-2와 함께 COX-1도 억제가 되어 항염증 작용(원하는 효과)과 함께 위장관 출혈이나, 신기능장애, 출혈 등의 부작용도 같이 나타나게 된다. 이러한 부작용을 줄이고자 COX-1의 억제는 최소로 하면서 COX-2만을 억제하려는 노력으로 COX-2선택적 억제제가 개발되었다.





 COX-2효소는 혈관을 확장하며 혈소판활성화를 억제하여 혈전생성을 막는 물질인 prostaglandin(PGI2)의 생성을 촉진한다. 따라서 COX-2를 억제하면 염증은 억제되지만 혈전생성이 증가하고 혈압이 오를 수 있다. 특히 심장병이나 혈관에 병변이 있는 경우는 더욱 악화되는데, 이는 PGI2가 혈관 벽에서 생성되기 때문이다.
COX-1효소는 염증인자의 확산을 막기 위해 혈액을 응고시키고 피가 잘 통하지 않게 하는 등 혈관 수축 물질인 thromboxane A2을 만들어내는 동시에 위점막 보호 물질을 만들어 낸다. 따라서 COX-1과 COX-2를 동시에 억제하는 기존의 소염 진통제를 복용하면 위 점막은 상할 수도있지만 밸런스에 의해 혈전 예방작용은 유지되게 된다.
즉 COX-2선택적 억제제는 비선택제가 가지는 TXA2 억제 효과가 없기 때문에 혈액 응고로 혈류가 억제되고 혈관이 수축하여 혈압상승을 유도함으로써 심혈관 관련 환자의 질병을 악화시킬 수있는 것이다.
이러한 기전으로 예상되듯이 임상결과 심혈관계 질환의 위험성으로 rofecoxib는 시장에서 철수되었다. 마찬가지로 모든 COX-2선택적 억제제들이 줄줄이 따라서 철수되었을 거같으나 celecoxib는 심혈관계 위험도 증가와 관련이 없는 것으로 보고되었다. 이에 대한 연구는 계속해서 이루어져야 할 것이며 사용시에는 benefit과 risk를 제대로 알고 판단하여 사용해야 할 것이다.
 


꿈써보기 diary

1. 특정분야에 대한 전문가되기
2. 아름다운 다이빙포인트에서 스쿠버다이빙체험
3. 미술 기초부터 다시배우기.. 최종->유화작품! -> 갤러리에 전시회도 하고싶다*.*
4. 건축공부도해보고싶다..
5. 와인공부도해보고싶다
6. 중국어, 불어, 일본어 배우기
7. 의사소통에 불편함, 여러글들을 읽을때의 불편함이 없을 수준의 영어실력 갖추기
8. 부모님 해외여행보내드리기
9. 세계요리 배우기
10. 어떤분야의 사람을 만나든 이야기가 통하도록 상식 혹은 그 이상의 지식 갖추기

continue...

르네휘테르 까르탐라인 please please me



건조하고 푸석푸석해서 약한 내 모발에 적합할 듯해서 파리 몽쥬약국에서 사왔다.
캐리어안에 화장품들로 꽉꽉채우느라 설명서랑 케이스를 다버려서 사용법도 제대로 모르고 막 쓰다가..
이 비싼걸 이렇게 쓰면 안되겠다 싶어 귀차니즘을 이기고 조사시작 !

설명은 르네휘테르 홈페이지에서 퍼왔다. http://www.renefurterer.co.kr/
사이트 들어가보면 각 라인별 제품별로 설명이 자세히 나와있다.
가장 인기있는 포티샤제품도 사왔는데.. 친구들 선물로 주다보니 내껀 남지 않았다 ㅋㅋ
포티샤는 두번 감아야한다는거 알고있었는데.. 까르탐도 마찬가지구나 ㅠ ㅠ 너무 귀찮을거같지만 일주일에 2회니까!






까르탐 하이드레이팅 샴푸 - 150ml

<성분>
까르탐, 코프라(야자의 과육을 말린 것)오일, 초지방 성분, 까리떼 버터, 수화성 폴리머, 오렌지 에센셜 오일

<사용법>
- 샴푸는 2회로 나누어 한다.
- 두피에 바르고 부드럽게 마사지하여 샴푸 한 다음 헹구고 2번째 샴푸를 하고는 2~3분간 마사지 및 방치한다. 그리고 깨끗이 헹군다.
-주 2회 사용

<특징>
- 까르탐 오일이 건조한 두피와 모발에 필수 지방산을 공급하여 수분을 유지, 보호하여 부드럽게 세정해준다.
- 시멘트리오 성분이 모발 수분지질막을 재건, 세포 사이에 시멘트와 같은 역할을 하여 세포 조직을 강화시킨다.


까르탐 하이드로 뉴트리티브 마스크 - 100ml

<성분>
까르탐 오일 40%, 너트 오일, 시멘트리오®, 비타민B5, 진주왁스, 스위트 오렌지 에센셜 오일, 미세 에멀젼 왁스, 그린헤이즐넛향

<사용법>
- 주 2~3회 사용하며 샴푸 후 타월드라이 하여 모발의 물기를 제거한다.
- 제품을 두피를 제외한 모발에 골고루 도포하고 5~10분 정도 자연 방치 또는 스티머(타월, 기기)사용 후 깨끗이 헹군다.
- 손상도에 따라 사용 횟수를 조절한다.
<특징>
- 모발의 수분 층을 보호하고 모발 세포 조직을 강화한다. (케라틴 조직을 부드럽게 하며 보호한다.)
- 모발을 부드럽게 해주고 엉킴을 방지하여 반짝이는 모발연출을 돕는다.





2012.5.5 diary

어제 밤새야할 일이있어서 꾸역꾸역 밤을 샜더니 몸이 천근만근이다.
공부할때는 거의 밤을 새지 않는편이다. 밤샘공부가 나에게는 오히려 역효과..

무튼 이렇게 몸이 고달프니
갑자기 이런저런 해야할 일을 다시 떠올리고 찾아보고 생각하게된다.
평소에 시간많을 때는 그냥 놀고만 싶고 놀기만하는데 오히려 이렇게 힘들땐 해야할 일을 찾는거같다.

그러고 보면 운동만 할때도 비슷한 효과를 보는듯하다. 워낙 평소에 운동을 안하던 터라 조금만 운동을 해도 힘들어서 ㅋㅋ
운동 시작해야겠다고 버릇처럼 말만하는데..
진짜 내일부터 시작해봐야겠다.

정말 바뀌어야겠다. 시험준비할때의 그 규칙적인 생활과 열정은 다 어디로갔는지.
그 때보다 더 열정적으로 살아야할 이시기에 안정감에 기대에 불꽃이 사그라들고있는거같다.
결국 초는 다 타버리는법. 계속 찾고 꾸준히 노력할 수밖에 없다.

순간드는 열정과 꿈들을 계속 유지하는건 정말 어려운일인거같다..

quorum sensing science inspiration

What is Quorum sensing how do bacteria talk to each other?



 

           

           Figure 1. Transition into stationay phase by Quorum sensing

 Cell-cell signaling은 거의 모든 cell에서 이루어지는 기본적인 활동이다. 여기서 주로 다루고자 하는, Bacteria의 경우도 마찬가지이다. Cell-cell signaling은 일반적으로 환경에 대처하기 위한 반응이며, bacteria의 경우 독특한 방법을 취한다. Bacteria는 환경의 변화에 반응하여 특정한 molecules를 합성하여 extracellular로 배출하고 uptake하는 방법을 사용하여 서로 communication하는데, 이러한 signaling"Quorum Sensing"이라고 하며, 이때 signaling을 매개하는 moleculesautoinducer라 한다. Quorum Sensing이란 용어가 붙게 된 배경은 이들의 독특한 signaling 특성 때문이다. 'Quorum'이란 '정족수'를 뜻하는 단어로, bacteria의 개체수가 얼마되지 않을 때는 이런 signaling이 일어나지 않으나, 개체수가 증가하여 autoinducer의 농도가 일정수준 이상이 되면 자신들의 개체밀도를 감지하게 된다. 따라서 'Quorum'이란 단어가 쓰인 것은 이런 signaling이 기본적으로 개체수 감지를 위한 것이기 때문이다. 그러나 최근들어 bacteriaQuorum Sensing을 통하여 개체수 뿐만 아니라, (stress를 비롯한) 주변 환경의 변화를 감지하여 cell이 이에 적응할 수 있도록 도와준다는 결과 발표되고 있다. 이런 환경 변화의 예로는 nutrient 부족, 같은 nutrient를 사용하는 미생물과의 경쟁, 주변 toxic compound의 증가 등이 있다. Fig1Quorum sensing에 의해 개체밀도 증가를 감지하여 bacterial growth patterngrowing phase에서 stationary phase로 전환되는 과정을 보여준다.



History of Quorum-sensing

 Quorum Sensing의 발견은 형광을 띠는 flashlight fish에서 비롯되었다. 사람들은 이 신기한 형광물질에 관심이 있었고, 이 형광물질을 연구하던 도중 이것이 flashlight fish에 공생하는 Vibrio fischeri라는 미생물에서 합성된 molecule이란 사실을 알아냈다. 그런데 이 형광물질은 vibio의 개체수가 일정 이상되었을 때만 발생하는 특성을 가지고 있었다. 연구초기에 과학자들은 이를 inhibitor의 작용으로 생각하였다. , 적은 개체수일 때는 medialuminescence에 대한 inhibitor가 존재하여 형광을 띠지 않으나, 개체수가 증가함에 따라 inhibitor의 양이 점차 감소하여 발광을 하게 된다고 여겼다. 그 결과 적은 개체수여도 inhibitor가 없는 media에서 키운다면 역시 luminescence가 발광을 할 것으로 생각했으나, 결과는 그렇지 않았다. 반면 N-(3-oxohexanoyl)-homoserine lactone (autoinducer의 일종)이 축적됨에 따라 luminescence가 발광하였고, 그 결과 Quorum Sensingcell density와 관련이 있다는 것이 밝혀졌다. 또한 발견초기 Quorum Sensingvibrio와 같은 공생하는 미생물에서 주로 발견되어 symbiotic microorganism의 특성이라고 여겨졌다. 그러나 최근들어 Quorum SensingE.coli, Bacillus 등의 대부분 미생물에서 발견됨에 따라 이것이 공생관계에 있는 미생물에서만 일어나는 것이 아닌, 모든 미생물에 있어서 일어나는 전반적인 현상이라는 것이 밝혀졌다.




Mechanism of Quorum-sensing


① Vibrio fischeri

 Autoinduction의 전체 process는 크게 autoinducer에 의한 주변의 cellcommunication과 이 signal에 대한 cellular machinery의 대응으로 나눠볼 수 있다. Vibrio fischeri에서 이런 process로 조절되는 것이 lux operon이다. 따라서 V. fischeri에서의 Quorum sensinglux operon의 조절기작을 통해 알아보면 다음과 같다. 먼저 lux operonFig2.과 같은 구조로 되어있다.

              

            

                            Figure 2. Structure of lux operone



 
luxRluxCDABE에 대한 positive regulator(activator)coding하는 gene으로, 생성된 LuxRautoinducer와 결합하는 domainlux operonpromoter와 결합하는 서로 다른 두개의 domain을 가지고 있다. 먼저 LuxRN-terminusautoinducer와 결합하는 부분을 포함하고 있는데, 이러한 사실은 N-terminus를 제거한 LuxRautoinducer의 농도와 무관하게 transcription activator로 작용하는 것을 발견함으로써 밝혀졌다. 반면 C-terminushelix-turn-helix motif를 가짐으로써 lux promoterinteraction하여 transcription을 증가시키는 역할을 한다고 알려져 있다. 그러나 V. fischeri 의 개체밀도가 작을 때 LuxRN-terminus는 세포 내부의 plasma membrane에 결합하여 유동성을 감소시킴으로써 C-terminusdomainDNA와 결합하는 것을 방해한다. 그 결과 luxCDABEtranscription 증가는 일어나지 않게 되어 발광물질은 합성되지 않는다. 그러나 개체수가 증가함에따라 세포질 내의 autoinducer의 양이 늘어나게 될 경우, autoinducerLuxRN-terminus와 결합하면서 membrane으로부터 LuxR을 떨어뜨린다. 따라서 자유로워진 C-terminusDNA와 결합하여 발광물질을 coding하는 genetranscription을 증가시킨다.

              
                

                     Figure 3. Transcription mechanism of lux operone


 
다음으로 luxIN-(3-oxohexanoyl) homoserine lactone이라는 autoinducercoding하는 유전자로, 이로부터 생성된 molecule은 일반적으로 개체밀도가 낮을 때 basal level만이 발현되어 media로 배출되었다가, 개체밀도가 증가하게 되어 media 안의 autoinducer의 농도가 일정수준 이상이 되면 다시 cell 안으로 유입된다. 이 때 critical threshold 농도는 대략 5~10 nanomolar이다. 따라서 유입된 autoinducerLuxRcomplex를 이루면서 lux ICDABE에 대한 promoter-10 region (lux box, Fig3.)에 붙어 lux operonetranscription을 활성시킨다. 그 결과 LuxI (autoinducer)의 발현양도 1000배 가량 증폭되어, 결국 발광물질의 생산도 따라서 증가하게 된다.

② Bacillus subtilis Bacillus subtilisComX, CSF라는 두 종류의 autoinducer를 가지고 있는데, 이것들에 의하여 (transcription factor) ComAactivity가 증가하게 된다. ComAquorum response와 관련된 몇몇 genes의 발현를 activation시키는 factor, 이것들에 의한 regulation pathwayFig4.와 같다.

               

                   Figure 4 . Quorum sensing pathway in B. subtilis



 
ComXComA의 활성을 조절하는 주요 signaling peptide, 생성초기에는 medium으로 배출되다가 cell 농도가 증가하게 됨에 따라 mediumComX 양이 일정수준 이상 늘어나게 되면 protein kinase ComP를 활성화시킨다. 그 결과 ComPComAphosphate를 전달함으로써 ComA의 활성을 높여 이에 따른 여러 gene들을 발현시켜 quorum response를 일으키게 된다. 따라서 ComX의 핵심기능은 cell density를 감지하는 것이다.  CSF 역시 ComAactivity를 조절하는 signal peptide로서, CSFComX와 비교하였을 때 조금 더 정교한 조절기작을 가지고 있다. CSFdiffusible peptide로 역시 확산을 통해 medium으로 배출되다가 임계농도에 이르게 되면 oligopeptide permease (Opp)를 통하여 cell 내부로 유입된다. 이때 CSF는 두 종류의 intracellular receptors와 결합하여 ComAactivity를 조절한다. 먼저 낮은 농도(1~5 nm)에서 CSFRapCactivity를 감소시킴으로써 ComA의 활성을 높인다 (RapCaspartyl-phosphate phosphatase, ComA에 붙은 phosphate를 떨어뜨림으로써 ComA의 활성을 떨어뜨린다). 반면 높은 농도(>20 nm)일 경우 CSF(아직 정확히 밝혀진 것은 아니나) ComP로 추정되는 receptor와 결합하여 ComAactivity를 떨어뜨릴 뿐만 아니라 RapB의 활성을 inhibition시켜 sporulation을 유도하는 것으로 알려져 있다.


 CSF는 특별히 cell density가 증가함에 따라 발생하는 starvation에 의하여 그 발현양이 조절되는 것으로 알려져 있다. 옆의 그림은 starvation CSFregulation을 나타낸 것이다.CSFcoding하는 phrC는 두개의 promoter에 의해 조절된다. 우선 P1house-keeping sigma factor에 의해 인식되고, ComA를 통해 quorum response에 의해 조절된다. P1앞의 작은 black boxComA-binding site, ComAP1에 의한 전사에 관여하고, CSFRapC는 자기 자신들의 합성량에 따라 그 양이 autoregulation된다. 또 다른 promoterP2 σH에 의해 조절되는 region으로 starvation σHactivity가 높아지게 되는데, 때문에 이때 CSF의 발현양이 증가하게 된다. (starvation 시 어떻게 σHactivity가 높아지는 가는 아직 알려지지 않았다) 따라서 lower cell density일 때 CSF에 의해 ComA의 활성이 높아지게 되고, 그 결과 ComA에 의해 조절되는 gene들이 발현하게 된다. 따라서 CSFcell density를 감지할 뿐만 아니라, starvation 또한 감지하는 indicator로서의 기능도 가지고 있다고 할 수 있다.

 

 









출처
http://home.postech.ac.kr/~nayana44/research_02.htm


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